Казанским коллегам посвящается
ICQ UIN 96583980
КОШКИН ИГОРЬ
ВИТАЛЬЕВИЧ
«Роль
аспирина в профилактике и лечении нестабильной стенокардии».
г.
Набережные Челны.
2002 год
Термин нестабильная
стенокардия (Fowler, 1972) характеризует клиническое проявление
коронарной болезни сердца (ишемическая болезнь), промежуточное между стабильной
стенокардией и острым инфарктом миокарда. Иногда нестабильную стенокардию
обозначают также как коронарная недостаточность, промежуточный коронарный
синдром, прогрессирующая стенокардия, предынфарктная стенокардия или угрожащий инфаркт миокарда.
В настоящее время ишемическая болезнь
сердца (ИБС)является одной из основных причин смерти в
экономически развитых странах. Только в 1990 году, по данным ВОЗ, из 10 912 000
погибших 2 695 000 людей унесла ишемическая болезнь сердца, что составило почти
25 процентов. В развивающихся странах значимость этой патологии также
непрерывно нарастает. В том же году в этих странах от инфаркта миокарда погибли
3 565 000 человек, что составило 9,2%. Эти факты заставляют искать новые и
эффективные методы лечения данной патологии.
С патофизиологической точки зрения,
нестабильная стенокардия развивается вследствие атеросклероза. Как правило, у
больных с нестабильной стенокардией имеется выраженный коронарный атеросклероз
с характерным для этих случаев стенозированием
(Moise и соавт., 1983; Ambrose и соавт., 1986). В
соответствии с современными представлениями, одной из причин развития болевого
приступа является разрыв атеросклеротической бляшки, приводящий к активации
тромбоцитов и интермиттирующей их агрегации в месте
стеноза, что, в свою очередь, приводит к частичной или полной закупорке
коронарного сосуда (Sherman и соавт.,
1986; Falk, 1989; Richardson
и соавт., 1989). Другим механизмом возникновения
нестабильной стенокардии может быть временное повышение тонуса коронарных
артерий или тромботическое сужение просвета в области атеросклеротической
бляшки (Maseri и соавт.,
1977; 1978; 1980; Davies и Thomas,
1985).
Современные
взгляды на систему гемостаза складываются из представлений о ней как о многокомпонентной,
взаимосвязанной, каскадной системе. В системе гемостаза выделяют систему
плазменного гемостаза (внешний и внутренний каскад), систему тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, антисвёртывающую
систему и систему фибринолиза (см. схему 1).
СХЕМА
1. Система гемостаза.
Системы
плазменного гемостаза:
1.
1 фаза - освобождение тромбопластина
(тканевого или плазменного)
2.
2 фаза - образованиме
активного тромбина из протромбина (2-5 сек).
3.
3 фаза - образование фибрин-мономера
из фибриногена (2-5 сек).
4.
4 фаза - образование фибрин-полимера
и ретракция сгустка (30 мин-3 часа).
Внешняя
система (30-40 секунд):
5.
Повреждение кровеносного сосуда
,ранение ,травма -
6.
- 3 - 7 - 10 - 5 -
7.
- протромбин - тромбин -
8.
- фибриноген - фибрин-мономер -
9.
- фибрин-полимер - ретракция
сгустка.
Внутренняя
система (5-8 минут):
10.
изменение внутренней стенки сосуда (стаз,
воспаление, замедление кровотока)-
11.
- 12 - 11 - 9 - 8 - 10 - 5 -
12.
- протромбин - тромбин -
13.
- фибриноген - фибрин-мономер -
14.
- фибрин-полимер - ретракция
сгустка.
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз:
1.
Инициация – повреждение эндотелиального монослоя.
2.
Экспонирование тромбогенных
факторов субэндотелия в зону повреждения -
освобождение коллагена субэндотелия и факторы Виллебрандта (8 ф.с.) из плазмы в зону повреждения.
3.
Активация тромбоцитов:
4.
Реакция высвобождения из тромбоцитов :
Антисвёртывающая система.
Представлена
комплексом антагонистов всех факторов свёртывания. Активируется под действием
12 ф.с. (Хагемана).
Система фибринолиза.
Расщепление
фибрина – фибринолиз,
обеспечивается плазмином (он расщепляет
фибрин и вызывает деградацию фибриногена и протромбина). Активаторами системы фибринолиза
являются 12 фактор свёртывания крови – фактор Хагемана
(он способствует образованию плазмина из плазминогена)
и тканевой активатор плазминогена.
Антифибринолитическая система.
Ингибитороми
системы фибринолиза являются Ингибитор тканевого активатора плазминогена и
Антитромбин-3 (глобулин, предотвращает действие циркулирующего в крови
плазмина).
Тактика лечения больных с нестабильной
стенокардией за последние несколько лет претерпела множество изменений, во
многом благодаря достижениям в изучении системы гемостаза.
И
одним из привлекательных направлений профилактики и лечения нестабильной
стенокардии могло бы быть применение препаратов с антигемостатической
направленностью.
В
настоящее время выделяют несколько групп подобных препаратов (см. схему 2).
СХЕМА 2. Классификация
препаратов угнетающих систему гемостаза:
1. Дезагреганты (антитромбоцитарные)
1.1. Ингибиторы эйкосаноидного каскада
1.
Неселективные ингибиторы циклооксигеназы
(Аспирин);
2.
Селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы
(Трифузал (600 мг/сут); Сульфинпиразон (Антуран)-600 мг./сут.; Индометацин-75 мг./сут.; Напроксен).
1.2. Стимуляторы синтеза Простациклина
(производные Пиразолина; Трентал;
Кальцитонин; Ангиотензин-2; дериваты Кумарина и
Никотиновой кислоты ).
1.3. Простаноиды (Синтетические Простагландины
Е-2,Д-2; Простациклин (в дозе 2,5-20 мкг/кг /мин.); Вазопростан (Алпростадил)).
1.4. Ингибиторы высвобождения тромбоцитарных
компонентов (Пирацетам 750-1000 мг/сут. до 10 гр./сут.; Сулоктидил (Сулоктон) 600 мг./сут.).
1.5. Блокаторы АДФ-рецепторов
(АДФ-ингибиторы,ингибиторы
активации гликопротеиновых
комплексов; блокаторы образования фибриновых
мостиков) (Тиклопедин,Клопидогрел).
1.6. Ингибиторы фосфодиэстеразы (цАМФ-модуляторы) (Дипиридомол,Трентал)
1.7. Антагонисты (блокаторы) гликопротеиновых 3 b / 2
a-рецепторов:
1.
Для в/в введения :
1.
естественные (природные) необратимого действия - Абциксимаб ; РеоПро.
2.
синтетические пептиды и их аналоги - Ламифибан, Тирофибан, Интегрилин ( Эптифибатид).
1.
Для перорального
применения - Ксемилофибан; Лефрадафибан;
Сибрафибан; Орбофибан; Фрадафибан.
1.8. Полиненасыщенные жирные кислоты класса Омега (3;6).
1.9. Моноклональные антитела против фактора Виллибрандта (8 ф.с.) торможение адгезии.
1.10. Антагонисты Кальция.
2. Антикоагулянты:
2.1. Прямые:
1.
Нефракционированный
Гепарин ( 10000 в/в болюсно, далее по
1000 ЕД/час, не менее 30000 ЕД в сутки. Необходимо
достигнуть увеличения АЧТВ в 1,5 - 2 раза от исходного
(или до 50 - 90 сек). Курс лечения - от 7 до 10 дней. Низкомолекулярные
гепарины (вессел (Сулодексид); дальтепарин; фраксипарин; Эноксапарин (Клексан)). ( Фраксипарин по 200
анти-Ха-ЕД/кг * 2 раза в сутки или 600-1200 ЕД/сутки.).
1.
Сульфатированные
полимеры (Полисульфаты Пентозана, Дерматана).
2.
Хиторин (Смесь
Гепарина и Полисульфата Хитозана).
3.
Прямые
ингибиторы тромбина ( Гирудин; Гирулог; Аргатробан; Иногатран).
2.2. Непрямые: (Варфарин,Фенилин) - назначаются
одновременно с гепарином ,в дозе снижающей ПТИ в 1,5-2,0 раза (МНО =
2,0-3,0).Курс не менее 3 мес., при рецидивах ТЭЛА до 12 мес.и
более).
3. Тромболитики:
1.
1
поколение: Фибринолизин, Стрептокиназа (Кабикиназа,Стрептаза,Целиаза), Урокиназа (Укидан), Стрептодеказа.
1.
2
поколение: Проурокиназа (Саруплазе), Стафикиназа, Рекомбинантная Стафилокиназа.
1.
3 поколение: Тканевой активатор плазминогена - Альтеплаза, Ретеплаза, Ланотеплаза , TNK-tPA, Актилизе, Ретиназа.
Наиболее изученным и часто применяемым препаратом является
ацетилсалициловая кислота.
Ацетилсалициловая кислота используется под торговым наименованием Аспирин с 1899 г. Ее прекрасные болеутоляющие и антипиретические свойства, хорошая переносимость, легкость производства и низкая цена легко объясняют то, что она стала стандартным препаратом во всем мире при лечении боли, лихорадочных состояний и воспаления (Mann и Plummer, 1991).
Несмотря на тот факт, что ацетилсалициловая кислота подвергалась интенсивным фармакологическим и клиническим исследованиям с самого момента ее введения в лечебную практику, прошло почти 50 лет, прежде чем появились первые публикации, доказывающие влияние АСК на коагуляцию.
Только к концу 60-х годов было открыто (Weiss и Aledort, 1967) и затем систематически исследовалось (O-Brien, 1968; Weiss и соавт., 1968) ингибирующее действие АСК на функцию тромбоцитов. На основе собственных результатов O-Brien (1968) рекомендовал использовать АСК как антитромбоцитарный агент и определил дневную дозу 175 мг как достаточную для этой цели. Однако в то время механизм подавления функций тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой был практически неизвестен.
В ходе активного исследования простагландинов было выяснено, что АСК избирательно ингибирует циклооксигеназу (PGH синттетазу)- широко распространенный, связанный с мембранами фермент, действующий как катализатор биосинтеза простагландинов и других эйкозаноидов. Этот фермент присутствует по меньшей мере в двух изоферментных формах (Vane, 1994). С помощью рентгено-структурного анализа была определена структура одной из этих форм (Picot и соавт., 1994).
Обобщающий термин эйкозаноиды обозначает группу биологически высокоактивных липидных медиаторов, содержащих 20 атомов углерода, что характерно для всех веществ этого класса (по гречески эйкос значит двадцать). Это обусловлено тем, что все эти вещества являются производными арахидоновой кислоты (20-углеродной полиненасыщенной жирной кислоты с четырьмя двойными связями), которая является составной частью фосфолипидов клеточной мембраны (Smith и соавт., 1991). После стимуляции клетки, например повреждением, арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в результате последовательности ферментных реакций (каскад арахидоновой кислоты) во множество различных метаболитов по двум основным путям v липоксигеназному и циклооксигеназному. Лейкотриены являются основными продуктами липоксигеназного метаболического пути, тогда как продуктами циклооксигеназного пути являются широко распространенные простагландины, включающие также простациклин, образующийся в эндотелии сосудов, и тромбоксан, который синтезируется в тромбоцитах. Сегодня известно более 150 эйкозаноидов, которые инициируют и/или модулируют различные регуляторные функции в организме. Хотя ацетилсалициловая кислота не влияет на липоксигеназу в изолированных человеческих тромбоцитах (оказывая тем не менее такое действие в плазме, обогащенной тромбоцитами), она является специфическим мощным ингибитором циклооксигеназы После открытия того факта, что АСК ингибирует синтез простагландина в тромбоцитах человека (Smith и Willis, 1971), Roth и Majerus (1975) смогли объяснить механизм этого явления. Они показали, что АСК ацетилирует циклооксигеназу тромбоцитов, тем самым необратимо блокируя ее. В ходе этого процесса ацетатная группа АСК ковалентно связывается с гидроксильной группой остатка серина на N-конце циклооксигеназы (Roth и Siok, 1978).
Однако результаты более поздних молекулярных биохимических исследований привели к необходимости некоторого изменения этой гипотезы. Использование циклооксигеназы, полученной из семенных пузырьков барана (DeWitt и соавт., 1990), и клонированного фермента из человеческих тромбоцитов (Funk и соавт., 1991) дало возможность прийти к заключению, что АСК необратимо ацетилирует гидроксильную группу остатка серина в положении 529 (семенные пузырьки барана) или остатка серина в положении 530 (человеческие тромбоциты) в молекуле циклооксигеназы. Было также показано, что в отличие от предыдущего предположения этот сериновый остаток не является единственно воможным вариантом и может быть заменен другими подходящими аминокислотами без потери циклооксигеназной активности.
Привлекательность
возможности использования аспирина в лечении и в качестве меры по
профилактике нестабильной стенокардии
базируется на следующих фактах:
1.
Благодаря своим антиарегационным свойствам аспирин, возможно, способен у больных со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий
предупреждать развитие перемежающихся обструкций сосудов агрегатами тромбоцитов
в местах выраженных стенозов, т.е. предупреждать появление зон ишемии;
2.
АСК в малых дозах благодаря её антитромбоцитарной
активности способна вызвать снижение риска смерти и инфаркта миокарда на 57-69
% от сосудистых причин у больных с нестабильной стенокардией (RISK Study,
1988 ); по данным Veterans Administratioon Cooperative Study,
применение аспирина в дозе 325 мг/сут у больных с
нестабильной стенокардией снижает частоту развития инфаркта миокарда на 53 %, а
общую летальность - на 51 %
3.
В рамках Antiplatelet Trialists- Collaboration (1994) были проанализированы, 7 рандомизированных контролируемых исследований, в которые
были включены 4018 больных, получавших антиагреганты
в течение как минимум одного месяца в связи с нестабильной стенокардией. В 6 из
этих исследований больные принимали АСК в суточных дозах от 75 до 1300 мг, а в
контрольной группе плацебо. Частота инфарктов. инсультов и смертельных исходов от сердечно-сосудистых
причин в контрольной группе составила
237 (14%), а в группе принимавших АСК таких случав было только 159 (9,5%).
Таким образом, лечение ацетилсалициловой кислотой значительно (почти на треть)
снижало частоту сердечно-сосудистых осложнений и уровень смертности у больных с
нестабильной стенокардией
4.
Применение аспирина позволило снизить частоту повторных нефатальных инфарктов миокарда по данным исследования ISIS-2 (1988) на 49 %, и на 31 %
по данным полученным в исследовании Antiplatelet Trialists Collaboration (1988);
5.
Применение АСК привело к снижению смертности от сосудистых заболеваний
на 23% (ISIS-2, 1988) или на 13 % (Antiplatelet Trialists Collaboration, 1988 );
Однако
имеются и сомнения в целесообразности назначения АСК с целью первичной
профилактики ИБС. В серьёзном исследовании, проведённом с участием
калифорнийских пенсионеров (Paganini - Hill F. et al., 1980), было показано - среди лиц, ежедневно принимавших
аспирин, частота рака почек была выше, чем у тех, кто не пользовался этим
препаратом, хотя различие было статистически значимым только у мужчин
(относительный риск 6,3). Снижение риска инфаркта миокарда при регулярном
приёме прослеживалось только у мужчин, но не наблюдалось у женщин, а в целом
риск заболеть ИБС увеличился (!!!) почти в 2 раза (относительный риск 1,9). Исследование
по первичной профилактике инфаркта миокарда среди британских врачей показало
отсутствие профилактического эффекта при приёме АСК в дозе 500 мг/сут (Peto R. et al., 1988). Однако в исследовании USPHS,
1989 год, первичная профилактика с применением АСК в дозе 325 мг/сут вызвала снижение частоты развития нефатального инфаркта миокарда на 39 % и в то же время
привело к увеличению частоты возникновения нефатального
инсульта на 19 %.
Но, тем не менее, имеющиеся данные показывают высоко
статистически значимое защитное действие ацетилсалициловой кислоты у больных с
нестабильной стенокардией. Лечение следует начинать как можно раньше и
продолжать длительно. Однако даже кратковременное лечение, продолжающееся всего
несколько дней, может заметно снизить частоту ишемических приступов, инфарктов
миокарда и смертельных исходов от сердечно-сосудистых причин. Комбинация АСК с
гепарином, возможно, еще более эффективна. Максимальная защита, по-видимому,
достигается при использовании АСК в дозе 75 мг в сутки и выше. В настоящее
время рекомендуемая доза АСК по этим показаниям составляет от 100 до 300 мг в
сутки (Cairns, 1992; Willard
и соавт., 1992).
Литература.
1. Алмазов В.А., Ермилов Л.П.,
Кулешова Э.В. и соавт. К вопросу о классификации
ишемической болезни сердца. Кардиология 1993; 7:46-50.
2. Дощицин . Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии.
Российский кардиологический журнал 1999; 1.
3. Иванов Г.Г.,Сметнев
А.С., Сыркин А.Л. и соавт. Основные механизмы,
принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти. Кардиология 1998;
12:64-73.
4. Ивлева А.Я. Фармако-экономическое обоснования для применения липидснижающих средств. Кардиология 1998; 4:4-8.
5. Грацианский Н.А.
Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. Кардиология
1996; 11:4-16.
6. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия
и артериальная гипертония. Кардиология 1996; 11:80-91.
7. Зуйков Ю.А., Явелов И.С., Аверков О.В. и соавт.
Нестабильная стенокардия: влияние бета-блокаторов атенолола м метопролола на
вариабельность ритма сердца. Кардиология 1998; 2:9-15.
8. Латфуллин И.А. Инфаркт миокарда. Казань:
Медицина, 1998.- 216 с.
9. Лещинский Л.А. Отклик на
статью Гасилина В.С. и др.("Кардиология",
1991, № 7). Кардиология 1993; 7:51-54.
10. Лещинский Л.А. Инфаркт
миокарда. Екатеринбург-Ижевск: ИПП Уральский рабочий, 1995.- 112 с.
11. Липовецкий Б.М. Инфаркт, инсульт,
внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика. СПб.: Специальная
литература, 1997. - 191 с.
12. Метелица В.И. Справочник по
клинической фармакологии сердено-сосудистых
лекарственных средств. М.: Медпрактика, 1996.- 784 с.
13. Мешков А.П. Аритмии сердца:
диагностика и лечение. Н. Новгород: изд-во НГМА, 1998. - 134 с.
14. Поляков В.П., Мовшович Б.Л.,
Савельева Г.Г. Кардиологическая практика. Том 1. Самара: Самарский дом печати,
1993.- 300 с.
15. Попов Ю.В., Вид В.Д.
Психические и поведенческие расстройства вследствие употребления психоактивных веществ. Русский медицинский журнал 1998; 2.
16. Руксин В.В. Тромбозы в
кардиологической практике. СПб.: Невский диалект, М.: Бином, 1998.- 126 с.
17. Сыркин А.Л. Инфаркт
миокарда. М.: ООО Медицинское информационное агенство,
1998.- 398 с.
18. Фомина И. Г. Неотложная
терапия в кардиологии. Москва: Медицина, 1997.- 256 с.
19. Циммерман Я.С. Классификации
важнейших внутренних болезней и комментарии к ним. Пермь: издательство
Пермского университета, 1994.- 191 с.
20. Шастин Н.Н., Шулутко
Б.И., Курдыбайло Ф.В. и соавт.
Внутренние болезни. СПб.: Государственная типография № 4 г.Санкт-Петербурга,
1992.- 592 с.
21. Шулутко Б.И., Курдыбайло
Ф.В., Шастин Н.Н. и соавт.
Внутренние болезни. СПб.: Государственная типография № 4 г.Санкт-Петербурга,
1993.- 128 с.
22. Шулутко Б.И., Макаренко С.В.
Ишемическая болезнь сердца. СПб.: Ренкор, 1998.- 122
с.
23. Яковлев В.Б., Яковлева М.В.
Тромбоэмболия легочной артерии. Кардиология 2000; 1:75-82.
И.В.КОШКИН
г.
Набережные Челны
2002 год
ICQ
UIN 96583980