Нечувствительный к боли человек полностью беззащитен так как не способен выработать правильную стратегию поведения и избегать последующих столкновений с окружающей средой: ожогов, порезов и др. У такого пациента черезвычайно трудно распознать наличие какого-либо острого заболевания, требующего немедленного врачебного вмешательства, например, отсутствие боли при воспалении червеобразного отростка может привести к перитониту, безболевой инфаркт миокарда - к тяжелым осложнениям, угрожающим жизни пациента. В то же время большинство врачей сталкиваются с проблемой подавления боли при зубной боли, головных болях, боли в спине, альгоменоррее и т.д.).

Боль - понятие клинически и патогенетически очень сложное. Боль у конкретного человека в реальной жизненной ситуации – это целый комплекс стереотипных физиологических и патологических реакций и процессов, сильнейшим образом модулируемых особенностями личности, душевным и физическим состоянием пациента. Согласно определению International Association of the Study of Pain, “боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, сочетанное с имеющимся или возможным повреждением ткани, или же описываемое больным в терминах такого повреждения”.

Для того, чтобы было возможным профессиональное обсуждение проблемы боли, предложены две её основные модели: “медицинская”, которая определяет боль по объективным патологическим признакам, и “поведенческая”, т.е. субъективное ощущение, регулируемое сознанием, поведением и индивидуальными предрасполагающими факторами.

В организме имеется мощная ноцицептивная система, постоянно воспринимающая и анализирующая боль. Ноцицепция включает 4 основных физиологических процесса: 1. Трансдукция – повреждающее воздействие трансфомируется в виде электрической активности на окончаниях чувствительных нервов; 2. Трансмиссия – проведение импульсов по системе чувствительных нервов через спинной мозг в таламо – кортикальную зону; 3. Модуляция – модификация ноцицептивных импульсов в структурах спинного мозга; 4. Перцепция – финальный процесс восприятия передаваемых импульсов конкретной личностью с её индивидуальными особенностями и формирование ощущения боли. Кроме того, в организме работает антиноцицептивная система, контролирующая уровень болевых ощущений. Именно взаимодействие этих двух систем и определяет в конечном счете восприятие боли. На любое болевое раздражение организм отвечает мгновенной реакцией, реализующейся на уровне спинного мозга. Однако ощущение боли всегда имеет эмоциональную окраску, изменяет поведение, что связно с участием ряда церебральных систем ствола мозга, таламуса, лимбико-ретикулярного комплекса, коры больших полушарий. Болевое ощущение не всегда формируется при наличии афферентного болевого раздражения с периферии, оно может возникать и в самих церебральных системах, например, центральные или таламические боли.

Клинически выделяют два вида боли: острую и хроническую. Это подразделение черезвычайно важно для понимания самого феномена боли. Острая и хроническая боли имеют разные физиологический смысл и клинические проявления, в их основе лежат различные патофизиологические механизмы и, наконец, используются различные фармакологические и нефармакологические методы лечения. Лечение боли врач может начинать только после того, как станет ясно, какая боль у пациента - острая или хроническая.

Клинические проявления хронической боли и ее психофизиологически компоненты определяются особенностями личности, влиянием эмоциональных, когнитивных, социальных факторов, прошлым "болевым опытом" пациента. Главными клиническими характеристиками хронических болей являются их длительность, монотоннность, диффузный характер. У пациентов с такой болью часто наблюдаются сочетания различных локализаций: ГБ, боль в спине, животе и т. д. "Болит все тело", - так часто характеризуют они свое состояние. Особую роль в возникновении хронической боли играет депрессия, и этот синдром обозначают как депрессия-боль. Часто депрессия протекает скрыто и не осознается даже самими пациентами. Единственным проявлением скрытой депрессии может быть хроническая боль.

Недостаточность монаминергических механизмов, особенно серотонинергических, является общей основой для формирования хронических алгических и депрессивных проявлений. Это положение подтверждает высокая эффективность антидепрессантов, особенно ингибиторов обратного захвата серотонина при терапии хронической боли.

Не все хронические боли обусловлены психическими нарушениями. Онкологические заболевания, болезни суставов, ишемическая болезнь сердца и др. сопровождаются хроническими болями, но чаще ограниченной локализации. Однако следует учесть возможность возникновения и на этом фоне синдрома депрессия-боль. Например, депрессия, возникшая у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, как реакция на болезнь, может усилить болевые ощущения и существенно трансформировать их, что необходимо учитывать в терапии.

Наиболее важным механизмом контроля боли являются эндогенные опиатные системы. Опиатные (опиоидные) рецепторы обнаружены в окончаниях чувствительных волокон, нейронах задних рогов спинного мозга, ретикулярных ядрах ствола, таламусе, лимбической системе. В настоящее время выделяют 5 типов опиатных рецепторов различающихся по функции: Мю-1; Мю-2; Дельта; Каппа; Сигма (см.Таблицу).

В последние годы идентифицированы нейропептиды – опиоиды (эндорфины и энкефалины), специфически действующие на эти рецепторы и дающие в связи с этим морфиноподобный эффект. Их высвобождение вызывает как восходящие периферические ноцицептивные, так и нисходящие, контролирующие боль системы. Активация чувствительных волокон обусловливает выделение из их окончаний субстанции Р, при этом действие эндорфинов и энкефалинов блокирует выделение субстанции Р и уменьшает болевые ощущения. Существенное значение в усилении активности антиноцицептивных систем играет серотонин. Большое количество серотонинергических нейронов содержится в околоводопроводном сером веществе (ОВС), большом и дорсальном ядрах шва. Снижение уровня серотонина приводит к понижению болевых порогов и усилению боли. Другим медиатором, действие которого опосредует усиление антиноцицептивных систем организма, является норадреналин. Таким образом, нисходящие антиноцицептивные системы имеют как серотонинергические, так и норадренергические волокна.

Выбор метода фармакологического воздействия основан на следующем принципе. Прежде всего, интенсивность боли определяет использование препаратов различных фармакологических групп.

При слабой боли используют ненаркотические анальгетики группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), Трамал, Оксадол ((Нефопам), вспомогательную терапию.

При умеренной боли – НПВП, слабые опиоиды (кодеин), комбинациии НПВП и опиоидов, Трамал, Оксадол (Нефопам), вспомогательную терапию.

Сильная боль является показанием для использования сильных опиатов (морфин), вспомогательной терапии. Ряд авторов рекомендуют использовать комбинированную терапию различными группами препаратов, в частности, сочетание опиоидных анальгетиков с НПВП, что позволяет избегать привыкания, замедляет формирование наркотической зависимости, позволяет использовать меньшие дозы препаратов и добиваться хорошего анальгезирующего эффекта.

При выборе препарата для обезболивания оценивают не только фармакологические свойства, но и путь, которым он будет введен в организм, поскольку от этого зависят биодоступность, время начала терапевтического эффекта, побочные действия препарата. К последним достижениям следует отнести интерназальное введение препарата в виде спрея. Проведенные нами исследования клинической эффективности назального спрея "Дигидергот" при мигрени и пучковой ГБ показали положительный эффект у 85% пациентов. Была отмечена быстрота действия препарата при всасывании через слизистую оболочку носа и его безопасность.

Опиоидные анальгетики остаются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения острой боли. Благодаря высокой эффективности по сравнению с другими обезболивающими лекарственными средствами опиоидные анальгетики наиболее часто используют при сильной боли травматического, сосудистого происхождения, у пациентов со злокачественными новообразованиями, а также в послеоперационном периоде (А.П. Голиков, 1994; Р.Н. Лебедева, 1994; Н.А. Осипова, 1994).

Выделяют несколько подтипов опиоидных рецепторов, исходя из различного взаимодействия опиоидов с определенным подтипом рецептора, опиоидные анальгетики разделяют на 4 группы.

• Полные агонисты опосредуют анальгетический эффект путем связывания с опиоидными рецепторами (прежде всего Мю). К их числу относятся: фентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, морфин, притрамид, мепиридин, промедол, просидол, кодеин, омнопон, трамадол. Полные (чистые) агонисты при связывании в основном с опиоидными рецепторами вызывают их активацию, что приводит к развитию максимального анальгетического эффекта.
• Частичные агонисты (бупренорфин (норфин)) слабее активируют опиоидные рецепторы.
• Агонист-антагонисты активирующие преимущественно опиоидные рецепторы одного типа (Каппа) и блокирующие опиоидные рецепторы другого типа (Мю). Представителями этой группы являются пентазоцин, буторфанол и налбуфин.
• Полный антагонист налоксон при связывании с опиоидными рецепторами блокирует их, устраняя эффекты агонистов (М.Я. Авруцкий, 1997).

В российской клинической практике в отделениях интенсивной терапии и реанимации, бригадами скорой помощи традиционно используются наркотические анальгетики: морфин, промедол, омнопон. Однако они способны угнетать дыхание, моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывать рвоту, привыкание и зависимость. В Великобритании и Германии в связи с этим за последнее десятилетие нашли более широкое применение опиоидные анальгетики, обладающие смешаным типом действия, агонисты-антагонисты: пиритрамид, бупренорфин, пентазоцин, петидин, налбуфин. К наиболее частым побочным явлениям, наблюдаемым при применении наркотических анальгетиков, относится наблюдаемый почти у половины больных седативный эффект. Другие побочные проявления, какие как тошнота и рвота, потливость, чувство жара, ГБ, галлюцинации и головокружения, наблюдаются, по данным различных авторов, с частотой, не превышающей 5% для каждого препарата.

Одной из наиболее серьезных проблем, возникающих при применении наркотических препаратов, является возниковение наркотической зависимости. Известный исследователь проблем боли J.J. Bonica (1986) призывает медицинский персонал не бояться назначать наркотические анальгетики прежде всего тем пациентам, кому они жизненно необходимы: при острой боли (травматическая, постоперационная), а также при хронической боли у инкурабельных онокологических пациентов.

Необходимо четко отличать медицинские аспекты назначения анальгетиков от социальных проблем, вызываемых использованием наркотических средств в быту. Физическую зависимость у пациентов в большей степени формируют истинные опиаты (морфин и его аналоги), в то время как опиоиды, относящиеся к группе агонистов-антагонистов, в значительно меньшей степени провоцируют физическую зависимость.

Приведём рекомендации по тактике проведения интенсивной обезболивающей и седативной терапии в условиях отделений реанимации и БИТ (ПИТ). Рекомендации разработаны на основании соглашения более чем 40 экспертов и отражают официальное мнение американского Общества медицины критических состояний.
  У больных в критическом состоянии боль, связанная с основным заболеванием, диагностическими и лечебными процедурами, вызывает клинически значимые физиологические реакции, такие как тахикардия, повышение потребления кислорода миокардом, гиперкоагуляция, иммуносупрес сия, персистирующий катаболизм.

Морфин может вызывать высвобождение гистамина, обусловливающее возникновение побочных реакций. Поэтому пациентам с нестабильной гемодинамикой, гистаминопосредованными реакциями или аллергией к морфину в качестве анальгетика рекомендуется фентанил. Он не приводит к высвобождению гистамина, не вызывает перекрестных реакций при аллергии к морфину, быстро выводится. Вводится фентанил путем продолжительной внутривенной инфузии, обычно в дозе 1 - 2 мг/кг в час. В начале лечения обычно требуется одна доза насыщения или более (1-2 мг/кг). В качестве приемлемой альтернативы может использоваться гидроморфон - полусинтетическое производное морфина, обладающее большей анальгетической/седативной потенцией и вызывающее меньшую эйфорию. Начальная доза составляет 0,5 мг/кг, обычно требуется 1 - 2 мг каждые 1 - 2 ч.

Седатация в условиях интенсивной терапии показана для снятия беспокойства и ажитации. Основным внутривенным седативным препаратом долгое время был диазепам, дающий быстрый седативный эффект, сопровождающийся антероградной амнезией в отсутствие анальгезии. Однако сейчас он не рекомендуется для рутинной седатации больных в критическом состоянии, так как вызывает болезненность и тромбофлебит в месте инъекции; прерывистый режим введения требует оценки уровня седатации перед каждым выведением во избежание передозировки, а необходимость растворения для продолжительной инфузии приводит к тому, что больному вводят большие объемы жидкости.

Для длительной седатации больных в критическом состоянии рекомендован лоразепам. Это препарат более длительного действия, чем мидазолам, меньше влияет на артериальное давление; его можно вводить путем отдельных инъекций и постоянной инфузии, обычная стартовая доза составляет 0,044 мг/кг каждые 2 - 4 ч по мере необходимости. В связи с несколько отсроченным началом действия лоразепама в случае необходимости быстрой седатации может быть использована однократная доза мидазолама или диазепама для начала седативной терапии.

Не рекомендуется использовать у больных в критическом состоянии для рутинной седативной терапии в течение длительного времени следующие препараты: этомидат (амидат), применяемый обычно для анестезии при коротких процедурах, кетамин (кеталар), барбитураты тиопентал (пентотал) и пентобарбитал (нембутал), хлорпромазин (аминазин) и дроперидол.

Таким образом, предложены шесть основных рекомендаций: а) морфина сульфат является предпочтительным препаратом для анальгезии у больных в критическом состоянии; б) фентанил является предпочтительным анальгетиком для больных в критическом состоянии с нестабильной гемодинамикой, для пациентов с проявлениями аллергических или гистаминопосредованных реакций на морфин; в) гидроморфон может служить приемлемой альтернативой морфину; г) мидазолам или пропофол являются предпочтительными препаратами только для кратковременного (менее 24 ч) снятия беспокойства у взрослых в критическом состоянии; д) лоразепам является предпочтительным препаратом для длительного лечения беспокойства у взрослых больных в критическом состоянии; е) галоперидол является предпочтительным препаратом для лечения делирия у взрослых больных в критическом состоянии.

Успехи фармакологии за последние три десятилетия привели к созданию новых представителей НПВП в различных лекарственных формах, в том числе и для внутривенных инъекций, обладающих сильной анальгетической активностью. Синтезирован растворимый аспирин для внутривенных инъекций (аспизол), который с успехом используется для купирования мигренозных атак. Такие препараты, как лорноксикам, кетопрофен, кторолак, имеют также инъекционную лекарственную форму для внутривенного введения и могут использоваться как в терапии острой боли, так и для "упреждающей" аналгезии перед операцией.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов (таблица 1).

• аспирин
• дифлунисал
• трисалицилат
• бенорилат
• салицилат натрия

• флуфенамовая кислота
• мефенамовая кислота
• меклофенамовая кислота

• диклофенак
• фенклофенак
• алклофенак
• фентиазак

• толметин
• зомепирак
• клоперак
• кеторолак триметамин

• индометацин
• сулиндак
• этодолак
• ацеметацин

• ибупрофен
• флурбипрофен
• кетопрофен
• напроксен
• оксапрозин
• фенопрофен
• фенбуфен
• супрофен
• индопрофен
• тиапрофеновая кислота
• беноксапрофен
• пирпрофен

• фенилбутазон
• оксифенилбутазон
• азапропазон
• фепразон

• пироксикам
• изоксикам
• судоксикам
• мелоксикам

• проквазон
• тиарамид
• буфексамак
• эпиразол
• набуметон
• флюрпроквазон
• флуфизон
• тиноридин
• колхицин

• артротек (диклофенак+мизопростол)

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов.

За исключением набуметона (про-лекарство в форме основания), НПВП являются органическими кислотами со сравнительно низкой рН. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия.

В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких концентрациях проявляют своё противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие за счет подавления активности фермента ЦОГ, принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения, согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВП связаны в первую очередь с подавлением синтеза ПГ, является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время НПВП in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А2, липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВП, в том числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того, антипростагландиновая активность НПВП объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение клубочковой фильтрации).

Возможные точки приложения фармакологической активности НПВП

• Синтез ПГ
• Синтез ЛТ
• Образование супероксидных радиаклов
• Высвобождение лизосомальных ферментов
• Активация клеточных мембран:
• ферменты
• NAPDH окисление
• фосфолипазы
• трансмембранный транспорт анионов
• захват предшественников ПГ
• Агрегация и адгезия нейтрофилов
• Функция лимфоцитов
• Синтез РФ
• Синтез цитокинов
• Метаболизм хряща

Однако в последние годы представления о точках приложения НПВП в регуляции синтеза ПГ существенно расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза ПГ. Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что некоторые НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10 - 30 раз сильнее подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.

В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

Одним из первых НПВП, имеющего более высокую селективность в отношении ЦОГ-2 является нимесулид (месулид). Почти все разрабатывающиеся в настоящее время новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 (NS-398, CGP-28238 или флусулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и Т-614) являются химическими аналогами нимесулида. Нимесулид обладает примерно в 1,3 - 2,512 раз более высокой активностью в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Этот препарат обладает способностью зависимым от времени образом ингибировать активность ЦОГ-2 с образованием вторичного медленно диссоциирующегося стабильного ("вторичного") комплекса фермент-ингибитор, в то время как в отношении ЦОГ-1 он проявляет активность конкурентного обратимого ингибитора ЦОГ. Эта уникальная особенность нимесулида в конечном счете и является важным фактором, определяющим более высокую селективность препарата в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.

Оптимальная доза препарата у больных с остеоартритом, а также поражением мягких тканей составляет 100 мг 2 раза в день, столь же эффективна как пироксикам (20 мг/сут), напроксен (500 - 1000 мг/сут), диклофенак (150 мг/сут), этодолак (600 мг/сут).

Частота побочных эффектов нимесулида составляет 8,87%, в то время как у больных, получавших другие НПВП, она достигает 16,7%.

Так, при анализе 22 939 пациентов с остеоартритом, леченных нимесулидом в дозе 100 - 400 мг/сут в течение 5 - 21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, наблюдалась только в 8,2% случаев. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 0,2%, а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. Примечательно, что частота побочных эффектов у больных старше 60 лет не отличалась от таковой в общей популяции больных. При анализе результатов 151 клинического испытания нимесулида частота побочных эффектов составила 7,1% и не отличалась от таковой в группе плацебо. Препарат крайне редко вызывает усиления бронхоспазма у больных, получающих антиасматические препараты. В целом нимесулид очень хорошо переносится больными с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к аспирину или другим НПВП.

К эффектам НПВП, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой активностью, относятся следующие:

• подавление синтеза простеогликана клетками суставного хряща;
• подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;
• усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;
• подавление активации нейтрофилов;
• нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD18.

В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин) подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития периферического воспаления. По данным K.K. Wu и соавт. (1991), салицилаты подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных эспериментальных условиях, некоторые НПВП обладают способностью усиливать пролиферативную активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что сочетается с повышением уровня внутриклеточного кальция, а также подавляют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами, подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами. При этом стабильный аналог ПГЕ1 мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВП на активацию нейтрофилов.

Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что противовоспалительный эффект НПВП опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВП, взаимодействуя с комплексом арахидонат - ЦОГ, предотвращают образование стабильных ПГ, а в высокие (противовоспалительные) концентрации - блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком и, таким образом, подавляют клеточную активацию.

Практически все НПВП обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления воспаления. Ранее полагали, что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином, подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВП. С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью, несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ.

НПВП эффективно подавляют лихорадку у человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ИЛ-1 a/b, ФНО-a/b, ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ-a обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2 и ИФ-g могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше цитокинов. Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВП обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью.

Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени - других НПВП ослабляется агрегационный ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат. Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А2, который обладает сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на синтез тромбоксана А2 определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser 529) и подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана А2. Полагают, что, кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах. Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана А2) на 98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГI2), обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у тромбоксана А2. Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.

В ревматологии НПВП наиболее часто используются по следующим показаниям:

• Ревматоидный артрит (РА)
• Артрит и серозит при Системной Красной Волчанке (СКВ)
• Артрит при Системной Склеродермии (ССД)
• Артрит при синдроме Шегрена
• Артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани
• Остеоартрит
• Анкилозирующий спондилит
• Синдром Рейтера
• Псориатический артрит
• Микрокристаллический артрит
• Бурсит, тендинит теносиновит
• Артрит при васкулитах
• Ювенильный хронический артрит

Кроме того, НПВП часто используют для проведения профилактической (упреждающей) аналгезии в анестезиологии (Кеторолак (Кетанов, Долак), Ацелизин (Аспизол)), уменьшения выраженности менструальных спастических реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВП нашли применение при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщения о антипролиферативном действии аспирина и НПВП на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки. По данным F.M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни Альцгеймера.

Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВП, у отдельных больных одним заболеванием (например, РА) или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат. Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВП при РА не выявлено, однако они становятся очевидными при анализе эффективности различных НПВП у отдельных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора НПВП для каждого больного.

Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВП и спектр токсических реакций у отдельных больных при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации по применению НПВП недавно суммированы в обзорах D.E. Furst (1994) и P.M. Brooks (1993).

В зависимости от периода полужизни НПВП разделяются на две основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВП в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВП по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена 2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме.

Большее значение имеет белково-связывающая способность НПВП. Известно, что все НПВП (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВП заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.

В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером. Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВП с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полужизни. Последние следует назначать незадолго до максимального нарастания симптомов.

Побочное действие НПВП главным образом связывают с поражением ЖКТ и почек. Практически все они при достаточно продолжительном применении вызывают диспепсию, эрозии слизистой оболочки желудка, формирование пептических язв и желудочно-кишечные кровотечения. Влияние их на функцию почек, по данным большинства исследователей, вызывает необратимое снижение клубочковой фильтрации, крайним проявлением которой служит интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность (М.Д. Машковский, 1993; М. Woodley, A. Whelan, 1992).

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является наиболее известным (используется 100 лет) в клинической практике препаратом этой группы. Применяется для лечения острой боли слабой интенсивности и как жаропонижающее средство. Противопоказаниями к назначению АСК являются эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, указания в анамнезе на возникновение аллергических реакций (отек Квинке, бронхоспазм, крапивница), гемофилия, геморрагический диатез, гипопротромбинемия, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствительность к препарату.

Парацетамол ингибирует простагландины в спинном и головном мозге и не угнетает синтез простагландинов в периферических тканях, благодаря чему он лишен многих нежелательных проявлений, в том числе ульцерогенного и влияния на агрегацию тромбоцитов. Это расширяет показания к его применению в терапии острой боли, в том числе у пациентов с коагулопатиями. Кроме того, препарат можно применять в сочетании с НПВП или опиоидами.

Диклофенак натрия является производным фенилуксусной кислоты. Его используют у пациентов с острой болью в травматологии, ортопедии в качестве "упреждающей" аналгезии, в неврологической практике - при болях в спине. Диклофенак оказывает преимущественно альгетическое и противовоспалительное действие. При длительной терапии необходимо помнить о его повреждающем влиянии на слизистую ЖКТ, особенно у пожилых больных. Профилактика сводится к одновременному с диклофенаком приему антацидных средств, сукральфата, мизопростола, Н2-блокаторов.

Солпадеин - сложный препарат. Является эффективным анальгетиком, благодаря входящим в его состав парацетамолу (500 мг), кодеину (8 мг) и кофеину (30 мг).

Спазмолитики (атропин, платифилин, дротаверин и др.) вследствие влияния на гладкую мускулатуру органов и тканей также применяют в клинике при лечении спастических болей.

Миорелаксанты, воздействующие на поперечнополосатую скелетную мускулатуру,

используют для снятия боли, обусловленной спазмом этих мышц при мышечно-тонических и миофасциальных синдромах. Наиболее эффективными являются миорелаксанты баклофен и сирдалуд. Баклофен относится к бензодиазепиновым препаратам, миорелаксантное действие которого основано на воздействии на ГАМК-ергические рецепторы ЦНС. Сирдалуд уменьшает выброс возбуждающих аминокислот аспартата и глутамата на уровне спинного мозга, кроме того, препарат обладает собственным антиноцицептивным действием, усиливая активность норадренергических антиноцицептивных систем (агонист a2-рецепторов).

Антигипертензивные средства центрального a-адреноблокирующего действия (клофелин, гуанфацин) в последнее время стали применять для повышения эффективности общей аналгезии и лечения хронической боли.

Для лечения острой боли используют также анестезирующие препараты (анестетики), лекарственные средства, клинический эффект которых обусловен снижением чувствительности периферических нервных окончаний (местные анестетики) или обеспечением общей анестезии за счет центральных влияний (общие анестетики).

Важнейшим фактором хронификации боли является присоединенение депрессии. При лечении хронической боли необходимо всегда использовать антидепрессанты, независимо от ее локализации, характера, патогенетических факторов. Врачу следует знать одно правило: хроническая боль сама по себе служит показанием для назначения антидепрессантов (Т.Г. Вознесенская, 1998). Противоболевой эффект антидепрессантов достигается двумя путями: первый - в связи с уменьшением депрессивной симптоматики. Этот механизм особенно значим, если маской депрессии является хроническая боль. Второй - за счет способности антидепрессантов потенцировать действие как эндогенных анальгезирующих факторов, так и экзогенных опиоидных и неопиоидных анальгетиков. Анальгетическое действие антидепрессантов связано с активацией ими антиноцицептивных серотонинергических и норадренергических антиноцицептивных систем. Известно, что анальгетический эффект антидепрессантов достигается меньшими дозами и, как правило, предшествует антидепрессивному.

К хроническим болевым синдромам относят также и повторяющиеся болевые состояния: невралгии, мигренозные ГБ и др. В этих случаях боль носит пароксизмальный характер. В патогенезе пароксизмальных болей участвуют, как правило, периферические и центральные факторы. При пароксизмальных болях используют профилактическую терапию, задачей которой является уменьшение количества приступов, их интенсивности, и лечение, направленное на купирование болевой атаки. В качестве профилактических средств наиболее часто назначают антидепрессанты. Выбор препарата для купирования болевой атаки основан на конкретных патогенетических факторах, вызывающих боль: невралгия, сосудистые боли, боли воспалительного или мышечного генеза.

Известно, что традиционные анальгетики малоэффективны при невралгиях. Эффект противосудорожных препаратов связан с особенностями фармакологии антиконвульсантов и возможностями их воздействия как на периферический, так и на центральный компонент патогенеза невралгии (Н.Н. Яхно, 1994). Воздействие на периферический компонент обусловлено способностью тормозить распространение импульсов, угнетая сегментарное возбуждение и облегчая торможение (H.'Ollat, 1992). При невралгии тройничного нерва действие антиконвульсантов в ЦНС основано на торможении распространения судорожноподобных разрядов из источника патологически усиленного возбуждения, возникшего в оральном отделе ядра тройничного нерва под влиянием патологической импульсации с периферии. Кроме того, они способны воздействовать на эмоционально-аффективный компонент боли, обладая анксиолитическим и антидепрессивным действием.

Наиболее эффективным для лечения невралгии тройничного нерва являются карбамазепин и клоназепам, их эффективность достигает 60-80%. Карбамазепин взаимодействует с ГАМК-рецепторами, ограничивает распространение высокочастотных разрядов по аксону, тормозит проведение возбуждения в спинномозговом ядре тройничного нерва. Средняя лечебная дозировка составляет 600-800 мг, редко возникает необходимость повышения ее до 1200-1800 мг. Клоназепам взаимодействует с ГАМК-рецепторами, вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны, предотвращает распространение судорожноподобных разрядов. Кроме того, он увеличивает концентрацию серотонина в мозге, на чем и основано его противоболевое и антидепрессантное действие. При невралгиях клоназепам эффективен в высоких дозах (6-8 мг/сут).

Помимо невралгий, антиконвульсанты могут применяться при хронических болях, обусловленных невропатией. Невропатической болью называют боль, возникающую в результате повреждения или изменений в соматосенсорной системе (периферической и/или центральной). Невропатическая боль может возникнуть не только при нарушении в периферических чувствительных нервах, но и при патологии соматосенсорных систем на всех уровнях от периферического нерва до коры больших полушарий. Антиконвульсанты назначают при наличии болей, возникших в результате невропатии периферических нервов, корешкового поражения, при поражении спинного мозга, фантомных болях, атипичных лицевых и центральных постинсультных болях. Следует помнить, что при длительном назначении антиконвульсантов развивается привыкание к препарату, для преодоления которого рекомендуют менять его каждые 6 мес. В ряде случаев целесообразно сочетание антиконвульсантов с антидепрессантами, как с целью потенцирования их аниноцицептивного действия, таки для уменьшения вторичной дпрессии, возникшей как реакция на тяжелое хроническое заболевание.

Наиболее эффективными при мигренозной атаке являются препараты, обладающие сосудосуживающим действием: производные эрготамина (дигидроэрготамин мезилат) и триптаны. Активность этих препаратов основана на взаимодействии с серотониновыми рецепторами, локализованными в церебральных сосудах (агонисты серотонина), препятствии выделению субстанции Р в окончаниях тройничного нерва и предотвращении нейрогенного воспаления, обусловливающего боль.

Дигидроэрготамин мезилат связывается с серотониновыми, адренергическими и допаминергическими рецепторами, является неизбирательным агонистом серотониновых рецепторов. Используется в виде таблеток, инъекций и назального спрея ("Дигидергот"). В настоящее время синтезировано одиннадцать разновидностей селективных агонистов серотониновых рецепторов - триптанов, используемых для купирования мигренозной атаки (S.D. Silberstein, 1998). Механизм действия основан на пресинаптическом ингибировании серотониновых рецепторов сенсорных окончаний тройничного нерва, 1d типа, блокаде выделения нейропептидов SP и CGRP и предотвращении нейрогенного воспаления, обусловливающего боль во время мигренозной атаки. В России в настоящее время имеются 2 препарата: суматриптан в таблетках по 100 мг и инъекциях 6 мг и золмитриптан в таблетках по 2,5 мг.

Золмитриптан в отличие от суматриптана проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому обладает не только периферическим действием на уровне пресинаптических окончаний тройничного нерва, но и центральным действием на уровне ствола мозга, снижая возбудимость ядра тройничного нерва и усиливая активность серотонинергических антиноцицептивных систем. В этом он сходен с дигидроэрготамином, который также проникает через ГЭБ.

К наиболее перспективным препаратам, которые в будущем могут занять важное место в лечении хронической боли, являются антагонисты глютаматных NMDA-рецепторов. Использование кетамина и декстрометорфана нарушает центральную передачу болевых импульсов и приводит к ослаблению как острой, так и хронической боли. Обнаружен синергетический анальгетический эффект NMDA - антагонистов и опиоидных анальгетиков. В настоящее время имеются лишь отдельные публикации о положительном терапевтическом эффекте небольших доз кетамина при лечении хронической нейропатической боли, боли при онкологических заболеваниях, постгерпетической невралгии (Р.Н. Лебедева, 1998). Более широкое использование кетамина в клинической практике ограничено побочными психическими проявлениями препарата.

Нитрооксид (НО) является сильным вазодилататором, у животных обнаружено под действием НО выделение белка кальцитонина в периваскулярных нервных окончаниях. НО играет важную роль в прередаче болевых импульсов в результате взаимодействия с NMDA-рецепторами в ЦНС, в результате чего развивается гипералгезия. Можнопредположить, что НО играет важную патогенетическую роль в механизме развития мигренозной боли. Клиническим подтверждением этого предположения является

повышенная чувствительность пациентов с мигренозными и пучковыми ГБ к нитроглицерину. В настоящее время разрабатываются новые методы купирования мигренозных атак с помощью ингибиторов нитрооксидсинтетазы. Показана их высокая эффективность при лечении мигренозных приступов: купировано 10 приступов из 15, а с помощью плацебо 2 из 14 (L.H. Lassen, 1997).

Снижение ионизированного магния в плазме крови обнаружено у пациентов с различными ГБ средней и значительной интенсивности: мигрени без ауры, пучковой ГБ, хронической ГБ напряжения. Это объясняет вновь возросший интерес клиницистов к хорошо известному препарату магнезии (сульфат магния). Исчезновение или ослабление боли наблюдается у 80% пациентов через 15 мин после инъекции 1 г магнезии. Усиление боли или ее повторное возникновение у 56% больных не наблюдается в течение 24 ч (S.D. Silberstein, 1998).

Таким образом, старый препарат может в ближайшее время стать новым эффективным средством для лечения хронических ГБ, как перманентного, так и пароксизмального течения.

Известно также, что абузусные боли могут легко вызывать смеси анальгетиков с барбитуратами, кофеином, а также седативные препараты (диазепам).

Наиболее эффективным методом лечения абузусной ГБ является полная отмена анальгетиков и назначение антидепрессантной терапии. Положительный эффект при назначении амитриптилина наблюдается у 72% больных, в отличие от 43% при простом сокращении приема анальгетиков.